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揭秘奧司他韋 精神異常事件是否該藥品所致?

作者:醫藥經濟報  發布時間:2018-01-22  瀏覽次數: 748 次      來源:醫藥網

導讀: 揭秘奧司他韋 精神異常事件是否該藥品所致?

?       1月22日訊 磷酸奧司他韋,作為目前世界上唯一的口服神經氨酸酶抑制劑類藥物,長期被公認為世界上最有效的防治流感藥物之一。它能通過人體代謝為神經氨酸酶抑制劑(NI),從而抑制新的病毒顆粒形成,減少其在人體內的傳播,緩解流感癥狀。

 

  由于2017年年底的流感,奧司他韋市場供應緊張,然而最近有媒體質疑其安全性。那么,究竟什么才是奧司他韋的真相?

 

  問題1

 

  精神異常事件是否奧司他韋所致?

 

  奧司他韋能夠減輕患者的流感癥狀,卻也有副作用。其中,最主要的副作用是惡心嘔吐,還有患者報告經歷頭痛、精神異常甚至腎臟疾病。

 

  2007年CFDA曾因磷酸奧司他韋膠囊上市后的不良事件對其說明書進行修訂,適應癥修訂為“1.用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療(磷酸奧司他韋能夠有效治療甲型和乙型流感,但是乙型流感的臨床應用數據尚不多)。2.用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預防”。

 

  實際上,日本早有證據表明,在不使用奧司他韋或其他治療的情況下,神經/精神方面的異常事件會伴隨流感出現。

 

  關于奧司他韋引起的神經/精神科不良事件,曾在2005年11月18日FDA召開的兒科咨詢委員會上進行討論。當時FDA共收到126例神經/精神科不良事件的報告(從1999年批準至2005年8月29日),其中大部分患者為日本兒童,12例死亡。

 

  2006年11月16日,FDA兒科咨詢委員會再次召開會議,會上FDA遞交了一份更新的上市后監測報告,對這一年收到的新的神經/精神科事件進行了匯總分析。從2005年8月29日至2006年7月6日,FDA又收到了129例神經/精神科不良事件報告,排除了26例,對余下的103例進行了進一步評價。其中68例為0~17歲兒童,絕大部分(95例)仍來自日本,有3例死亡。FDA稱此次仍不能解釋這些行為異常與奧司他韋的相關性,仍不能肯定這些事件是單獨由藥物引起的,還是流感疾病的一種表現,或是藥物和疾病共同作用的結果。

  2007年3月,日本厚生勞動省宣布,要求羅氏在奧司他韋包裝上加注警語告知有上述不良反應,并呼吁10~19歲青少年:若曾有行為異常及跌倒病史,“原則上避免使用”。

 

  2011年11月,日本厚生勞動省發布奧司他韋安全調查總結報告,對日本近年收到的不良事件進行回顧后,對奧司他韋安全調查作出以下綜合結論:1)精神異常和行為異常風險:未有進一步的證據證明奧司他韋增加此風險,沒有必要采取進一步的措施加以防范;2)呼吸抑制與體溫降低風險:有研究表明,在超劑量下(300mg/kg)使用奧司他韋,可觀察到呼吸抑制。日本厚生省也收到過奧司他韋相關的呼吸抑制與心臟驟停的報道,雖然因果關系尚未明確,但日本厚生省正在做進一步的數據評估與研究。

 

  綜上所述,目前并沒有確鑿證據證明奧司他韋可以導致精神異常,且大眾媒體報道后經心理暗示作用常?;嵋鶉禾逍砸苤?,但奧司他韋的不良反應需長期監測。

 

  問題2

 

  奧司他韋是輔助用藥嗎?

 

  近期大眾媒體抨擊奧司他韋的另一個關鍵點是:奧司他韋進入世界衛生組織(WHO)輔助用藥目錄。實際上,2017年WHO是將奧司他韋從基藥目錄(EML)和兒童基藥目錄(EMLC)中的核心清單(The core list)移至補充清單(The complemently list)。

 

  核心清單主要保障基本醫療保健系統的最低醫療需求。一般而言,優先考慮有效的、安全的、有成本效益的藥物。目錄的選擇主要基于對當前和未來公共衛生的相關性評估,以及對藥物安全性和作為治療藥物的成本效益的評估。

 

  補充清單則為那些需要診斷或監測設備、和/或專業醫療護理和/或專業培訓重點疾病提供了必要的藥物。此外,對于那些高成本的或者在不同情境下表現出較低成本-效益的藥物,也可考慮加入補充清單中。

 

  2017年WHO專家委員會建議在基本藥物目錄和兒童版基本藥物目錄中保留奧司他韋,但將其轉移為住院危重患者補充用藥。作出此決定的主要原因是目前不存在全球性流行的大流感,而且在常規臨床實踐中,奧司他韋獲益/風險的評價困難:奧司他韋需在進行快速診斷試驗或PCR檢測后開始使用。然而,在流感大流行期間,很難對所有患者進行檢測。而奧司他韋對有癥狀但沒有流感病毒感染的患者沒有獲益,并且會增加其不良事件的風險。因此,奧司他韋治療的獲益和風險之間的比率將取決于真正流感(歸因于流感的流感樣病例)的比例。

 

  此外,WHO專家委員還提出,奧司他韋對流感并發癥和傳播控制方面證據有限,原因是這方面的臨床研究設計太少。新的隨機試驗正在不同國家進行,但尚未完成。WHO專家委員會要求奧司他韋提供季節性流感和流感大流行中的療效的新資料,否則建議下一個基本藥物目錄委員會將奧司他韋刪除。

 

  問題3

 

  奧司他韋為何缺貨?

 

  奧司他韋一直是各國應對可能暴發的大規模流感儲備的藥品。2009年奧司他韋進入WHO,并作為抗流感必需藥物列入“基本藥物(Essential medicine)”名單,推薦各國按人口的25%儲備。事實上,英、美、日等國的儲備量均超過這一數字。據路透社報道,英國政府斥資4.24億英鎊用于建立達菲的藥物儲備,美國政府則為之投入了13億美元。

 

  奧司他韋的原研廠家是羅氏,商品名為達菲。達菲在我國享有專利權,在2005年禽流感可能暴發的時候,鑒于多個國家開始儲備禽流感治療藥物,羅氏生產的達菲不能滿足需要,當時在各個國家對達菲實施專利強制許可的呼聲都非常高。

 

  為了避免專利權被強制許可,2005年12月12日,羅氏制藥主動允許上藥集團在可能來臨的流感大暴發時生產政府采購的奧司他韋,但條件苛刻,全部藥品必須由政府定向采購,且商品名稱不能叫做“達菲”。上藥集團下屬的三維制藥承擔了該藥品的生產,生產的產品商品名為“奧爾菲”。

 

  2006年3月16日,深圳東陽光實業發展有限公司獲得瑞士羅氏制藥生產授權,成為國內第二家(繼上藥集團之后)、全球第三家獲得授權的企業。根據協議,深圳東陽光將其“達菲”的生產安排給其兩家子公司:廣東東陽光藥業有限公司(位于東莞松山湖)和宜昌長江藥業有限公司。商品名為“可威”。

 

  東陽光目前采取的原料藥又叫“軍科奧韋”,是軍事醫學科學院非疊氮生產工藝。該工藝將從莽草酸(八角茴香提取物)到奧司他韋的12步反應所需條件變得溫和,使生產的安全性顯著提高。而且,其中的關鍵環節———環氧化物反應由6步省略為5步,降低了生產成本。為保證國產磷酸奧司他韋的質量,CFDA新藥審評中心提高了原料藥和膠囊相應的標準(如原料藥中有關物質的種類減少,限度提高;膠囊的溶出度要求比“達菲”更高)?!熬瓢攣ぁ庇紗順晌蚴贅霰慌嫉姆塹廢呱牧姿嵐濾舅?。

 

  根據年報,東陽光的奧司他韋一直保持高速增長,2016年可威營業額人民幣7.36億元,較2015年增長62.24%。期中顆粒劑銷售額5.34億元,膠囊劑1.92億元。

 

  2017年年底無論在南方還是北方都出現呼吸道感染高發,流行的病毒除流感病毒外,還有呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒等。病程長的兒童一般是由于混合感染造成的。超過40%的學齡前兒童以及30%的學齡兒童容易得流感。兒童相對免疫力低,幼兒園、學校人員密集,所以更容易感染。兒童是流感高危人群,5歲以下兒童更易發生嚴重并發癥。

 

  2018年衛計委的《兒童流感防治》中要求兒童患流感確診后,應盡早服用磷酸奧司他韋。最好在發病48小時之內用藥。對于病程超過48小時的患兒,服用磷酸奧司他韋也是有效的。一般情況下要服用3~5天,通常在吃藥以后24小時就會有明顯的效果。磷酸奧司他韋成為標準治療手段后臨床需求大增,醫療機構、藥店終端和購藥者家庭短期都儲備奧司他韋,從而導致短期市場供應不足。

 

  結論<<<

 

  奧司他韋作為目前指南認可的流感治療用藥,必須進行快速診斷試驗或PCR檢測后開始使用。一方面,患者不應盲目儲備奧司他韋,應該根據臨床診斷合理使用。另一方面,公眾媒體也不應放大奧司他韋的精神方面的不良反應,以及對指南目錄的解讀一面之詞,引起公眾恐慌。兒童預防流感的最有效手段還是流感疫苗,在流感高發期,公眾應積極采取接種流感疫苗預防。